Vielversprechender Wirkstoff für Herz-Kreislauf-Patienten

FAU-Wissenschaftler erforschen bisher wenig beachtetes Nitroxyl

Bessere Durchblutung, ein niedriger Blutdruck und ein kräftiges Herz – diese vielversprechenden Effekte haben Wissenschaftler der FAU bei einem bisher wenig beachteten Wirkstoff nachweisen können. Die Entdeckung nährt Hoffnung auf ein neues Medikament für Patienten mit fortgeschrittener Herz-Kreislauf-Schwäche, denn die Substanz verbinde Wirkungen, wie sie sich jeder behandelnde Arzt nur wünschen kann, sagt einer der Studienleiter, Prof. Dr. Peter W. Reeh. Die Ergebnisse ihrer Untersuchungen haben die Forscher jetzt im Fachportal Nature Communications veröffentlicht. Die Untersuchung wurde gefördert im Rahmen des Projekts „Medicinal Redox Inorganic Chemistry“ der Emerging Fields Initiative (EFI) der FAU, Sprecherin Prof. Dr Ivana Ivanovic-Burmazovic, Lehrstuhl für Bioanorganische Chemie. In dem Projekt arbeiten medizinische Institute und Kliniken mit dem Department Chemie und Parmazie der FAU sowie Partnern im Ausland zusammen. (English press release)

Der verheißungsvolle Wirkstoff ist Nitroxyl, kurz: HNO, das auf chemischem Wege ein Netz feinster Nervenfasern stimuliert, welches den ganzen Körper durchzieht und auch Herz und Blutgefäße umrankt. Diese so genannten Nozizeptoren erweisen den Geweben des Körpers unentbehrliche Dienste. Sie regeln die Durchblutung und die Durchlässigkeit der Blutgefäßwände, steuern die Regeneration und rufen bei Bedarf Abwehrzellen herbei. Außerdem signalisieren sie drohenden und tatsächlichen Schaden und können, wenn kräftig erregt, Schmerz auslösen.

Stärkster bekannter Gefäßerweiterer und Blutdrucksenker

Diese Funktionen werden von Neuropeptiden ausgeübt, kurzlebigen Signalstoffen, die von den Nervenfasern freigesetzt werden, wenn sie gereizt werden. Einer der Signalstoffe, kurz: CGRP, ist der am stärksten und längsten wirkende Gefäßerweiterer und damit Blutdrucksenker, den man kennt. Außerdem wirkt CGRP am Herzen und steigert seine Schlagkraft und Durchblutung. „Das sind überaus wünschenswerte Eigenschaften für ein Medikament bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Doch als Arzneistoffe sind Peptide wie CGRP ungeeignet, weil sie immer gespritzt werden müssten und schnell abgebaut werden“, erläutert Professor Reeh. Doch wie wäre es, wenn man die unzähligen Nervenfasern, die ohnehin ständig kleine Mengen CGRP abgeben, dazu bringen könnte, mehr davon freizusetzen? Natürlich ohne Schmerz zu erzeugen. Dieser Frage ist das FAU-Forscherteam weiter nachgegangen.

Wie viel von dem durchblutungsfördernden CGRP freigesetzt wird, steuert ein Rezeptor namens TRPA1. Das ist ein universeller chemischer Sensor, der auf zahllose körpereigene und fremde Stoffe anspricht, darunter viele aus Gewürzpflanzen wie Knoblauch, Senf, Meerrettich. Rötung und Erwärmung sind eine typische Wirkung, wenn der Sensor stimuliert wird, ebenso wie brennender Schmerz. TRPA1 reagiert aber auch auf die Kombination von Stickstoffmonoxid (NO) und Schwefelwasserstoff (H2S), wie die Erlanger Forscher jetzt herausgefunden haben. Beide Gase sind eigentlich giftig, im Körper als Signalstoffe jedoch unentbehrlich. Die Chemiker im Team konnten mit Hilfe eines neuen Fluoreszenzfarbstoffes und spezieller elektrochemischer Messungen beobachten, dass beide Substanzen miteinander reagieren und dabei Nitroxyl (HNO) entsteht. Über komplexe chemische Reaktionen aktiviert das Gas den TRPA1-Sensor und entfaltet seine Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System.

Besonders wirksam bei Entzündungen, Diabetes oder Infarkt

Der große Vorteil: Als Medikament verabreicht würde Nitroxyl im ganzen Körper zur Wirkung kommen, im Gehirn, in Nerven, im Herzen, im Darm und in den Hirnhäuten – dort trägt übermäßig freigesetztes CGRP allerdings auch zu Kopfschmerz bei Migräne bei. Besonders wirksam dürfte HNO sein, wenn sich Gewebe in oxidativem Stress befinden wie bei Entzündung, Diabetes oder nach Infarkt. Noch existiert kein Präparat, das gleichmäßig über längere Zeit HNO freisetzt. Allerdings gibt es Medikamente, die NO freisetzen, und an solchen, die H2S liefern, wird gearbeitet. Die Erlanger Forschergruppe nährt mit ihrer Publikation Hoffnung auf solche Arzneimittel, zeigt aber gleichzeitig Grenzen auf: „Nitroxyl kann auch Entzündung und Schmerz fördern. Wie immer wird es eine Frage der Dosierung sein“, betont Professor Reeh.

doi:10.1038/ncomms5381
Mirjam Eberhardt, Maria Dux, Barbara Namer,Jan Miljkovic, Nada Cordasic, Christine Will, Tatjana I. Kichko, Jeanne de la Roche, Michael Fischer, Sebastián A. Suárez, Damian Bikiel, Karola Dorsch, Andreas Leffler, Alexandru Babes, Angelika Lampert, Jochen K. Lennerz, Johannes Jacobi, Marcelo A. Martí, Fabio Doctorovich, Edward D. Högestätt, Peter M. Zygmunt, Ivana Ivanovic-Burmazovic, Karl Messlinger, Peter Reeh & Milos R. Filipovic.

Bild: CGRP is the strongest known vasodilator. CGRP-containing sensory C-fiber are braiding arterioles and venules throughout the body (pictured). Eberhardt et al. report that two gasotransmitters, NO and H₂S, react to form nitroxyl (HNO), which opens the universal chemoreceptor-channel TRPA1 allowing Ca²⁺ influx and CGRP release. This leads to peripheral and systemic blood pressure decrease. (Quelle: Jochen Lennerz / Universität Ulm)

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Dr Milos R. Filipovic
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